Syndrome leva o género de volta às suas terríveis raízes quando os jogadores acordam atordoados e confusos de um profundo sono criogénico numa nave espacial deserta e descobrem que a maior parte da tripulação está morta ou… mudada.

No meio deste ambiente extremamente assustador, rodeado por inimigos reativos que se apercebem de cada movimento e som, os jogadores têm de descobrir o que aconteceu à nave espacial e como escapar vivos aos seus limites claustrofóbicos.

Para sobreviver ao horror do que sobrou da tripulação, primeiro os jogadores equipam-se com as poucas armas que encontram espalhadas na nave e descobrem que as munições são escassas e não são muito adequadas para lidar com os monstros transformados escondidos nas sombras da nave que reagem violentamente a todos os movimentos e barulho.

Os jogadores em breve descobrem que esconder-se e respirar o mais silenciosamente possível é o melhor caminho para evitar e derrotar os inimigos.